Herediter hemorajik telanjiektazi (Osler-Weber-Rendu hastalığı-HHT)
HHT  solunum sistemi ve gastrointestinal sistemde multipl telanjiektaziler ve arteriovenöz malformasyonların varlığı ile karakterizedir. Otozomal dominant geçiş gösterir ve kusurlu gen 9.kromozomun uzun kolunda yerleşmiştir. Genellikle çocukluk çağında tekrarlayan burun kanamaları ile başlar ve ilerleyen yıllarda mukokutanöz telanjiektaziler oluşur.  Demir eksikliği anemisine yol açan gizli veya aşikar gastrointestinal kanama  şeklinde kendini gösterebilir. Beden muayenesi sırasında dudaklarda, ağız ve burun mukozasında ve endoskopi sırasında mide ve barsak mukozasında  telanjiektazilerin görülmesi ile tanı koyulur.

      
Ateroskleroz, iskemi ve kalp yetersizliği
Mezenter arterlerin aterosklerotik hastalığı ince ve/veya kalınbarsakların kronik iskemisine, intrakardiak trombüsler ise embolizasyon ile akut barsak infarktüsüne yol açabilir. Aortik anevrizmalar gastrointestinal sisteme fistülize olduğunda şiddetli gastrointestinal  kanamalar oluşabilir. Sağ kalp yetersizliğinde (konjestif kalp yetersizliği, kor pulmonale veya konstriktif perikardit vb.) kronik venöz konjesyon protein kaybettirici enteropati ve emilim bozukluklarının  ortaya çıkmasına, hepatomegali ve asit oluşmasına yol açabilir. Kronik sağ kalp yetersizliğinde oluşabilecek  atrofik değişiklikler, sinuzoidal basınç artışı ve fibrosis kardiyak siroza yol açabilir. Hepatik perfüzyon  yeterince düşük olduğunda özellikle sentrilobüler bölge çevresinde serum transaminaz seviyelerinde yükselme ile birlikte olan  hepatosit hasarına yol açabilir. Özellikle akut sol kalp yetersizliğinde görülen bu durum iskemik hepatit olarak adlandırılır.

Kalp kapak hastalıkları  ve gastrointestinal kanama
Kalp kapak hastalıklarında intestinal iskemi ve antikoagülan tedavi nedeniyle kronik gastrointestinal kanama görülebilir. Aort stenozu hastalarında özellikle sağ kolonda anjiodisplazi görülme sıklığı artmıştır. Kronik intestinal iskemi barsak mukozasında anjiodisplazik lezyonların gelişimine yol açabilir.

 

Tiroid hastalıkları
Hipertiroidi ve hipotiroidide  gatrointestinal semptomlar sık olarak görülür ve özellikle dışkılama alışkanlığındaki değişikliklerle başvuran hastalarda tiroid fonksiyon testleri  kontrol edilmelidir.
Tirotoksikozda gastrointestinal transit zamanının  hızlanması ve mukozal sekresyonun artması ishale sebep olabilir. Hipertiroidide hiperdefekasyon görülebilir ( dışkılama sayısı arttığı halde günlük dışkı miktarı normal sınırlardadır). Hipertiroidili hastaların %80 inde gastrit bulunur ve genellikle asit sekresyonunda azalma birliktedir. Hastaların %90 ında  Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler (transaminaz, alkalen fosfataz ve biluribin  seviyelerinde yükselme vb.) görülür. Sarılık ve hepatomegali bulunabilir. Bazı hastalarda  histolojik olarak hepatit bulguları saptanabilir. Bu hastalardaki alkalen fosfataz yüksekliği daha çok kemik kaynaklıdır. Propylthiouracil gibi hipertiroidi tedavisinde kullanılan ilaçlarda karaciğer fonksiyon bozukluğu oluşturabilirler.
Hipotiroidide gastrointestinal sistemde motilite yavaşladığından konstipasyon, aşırı gaz, megakolon, intestinal psödoobstrüksiyon ve alt özefagus sfinkteri fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak gastroözofagial reflü sık olarak görülür. Uzun süreli hipotiroidide barsak duvarında miksödematöz infiltrasyon, mukozada atrofi ve submukozada lenfoplazmositer hücre infiltrasyonu  oluşur.   Hastaların yarısına yakınında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler saptanabilir. Serum transaminaz ve biluribin seviyeleri yükselir. Pankreasın ekzokrin sekresyonunda yetersizlik oluşabilir.  Miksödem  eksüdatif asit ve plevral efüzyonun  iyi bilinen sebeplerinden biridir. Miksödemde safra kesesi taşı görülme sıklığı artmıştır. Hem hipertiroidi hem de hipotiroidide görülen bu anormallikler hastanın ötiroid hale gelmesinden sonra kendiliğinden düzelir.

 

Diabetik gastroparezi
Gastrik motilite  bozukluğu  diabetik hastaların %60 ında görülür ve çoğunlukla gastroparezi  şeklinde kendini gösterir. Özellikle katı gıdaların mideden boşalımı gecikmiştir. Bazı nöral ve humoral mekanizmalardaki anormallikler sonucunda oluşan, pilor  basıncında artma, gastroduodenal basınç gradientine azalma ve migratuar motor komplekslerin azalması veya yokluğu  gibi değişikliklerin diyabetik gastroparezi etyopatogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir. Erken doyma, karında şişkinlik hissi, bulantı ve kusma en sık görülen belirtilerdir. Semptomların şiddeti ile gastroparezinin şiddeti arasında bir ilişki yoktur. Hastanın antikolinerjikler ve  opioidler gibi gastropareziyi şiddetlendirebilecek ilaçları kulanıp kullanmadığı sorgulanmalı ve her hastada endoskopik ve radyolojik yöntemlerle mide boşalımını geciktirebilecek diğer organik ve anatomik sebeplerin varlığı araştırılmalıdır. Metoclopramide ve domperidone gibi dopamin agonistleri, erythromycin gibi makrolid gurubu antibiyotikler ve cisapride tedavide kullanılabilirse de çoğunlukla hasta intoleransı ve taşiflaksi nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekir. Son yıllarda gastrik pacemaker uygulanması ile başarılı sonuçlar alındığı bildirilmektedir.

 

Diabetik ishal
İshal diabetik hastaların yaklaşık %20 sinde görülür. Otonom nöropati sonucunda bozulan intestinal motilite, bakteriyel  aşırı çoğalma ve fonksiyonel sempatik denervasyona bağlı sıvı  emiliminin bozulması gibi muhtemelen birden fazla faktör patogenezde rol oynamaktadır. Bu hastalarda diabetin tedavisi  amacıyla kullanılan metformin, akarboz ve daha az olarak ta sulfonilure gurubu ilaçların da ishal oluşturabileceği unutulmamalıdır. Gerçek diyabetik ishal erkeklerde kadınlara göre daha sık görülür.  Nokturnal ishal bulunabilir ve hastaların 1/3 inde fekal inkontinans saptanır.  Diabetik gastroparezide olduğu gibi diabetik diyarede de glisemik kontrolün düzeltilmesi bazı hastalarda semptomatik düzelme sağlayabilir. Bir çok hastada  loperamide ve codein içeren preparatların kullanılmasına ihtiyaç duyulur. Bir adrenerjik agonist olan clonidin  relatif sempatik eksikliği kısmen de olsa düzelterek barsaktan  su ve tuz emilimini artırmak suretiyle ishali azaltabilir. Bir somatostatin analoğu olan octreotide semptomatik düzelme sağlayabilir ancak aynı zamanda ekzokrin pankreatik sekresyonu da azaltacağından bazı hastalarda yağ emilimini bozarak ishali şiddetlendirebileceği unutulmamalıdır. Bu hastalarda  pankreatik enzimlerin dışardan verilmesi fayda sağlayabilir.

Diabetik radikülopati sebebi açıklanamayan karın ağrılarına sebep olabilir, bazı hastalarda ağrı iştahsızlık ve kilo kaybı ile birliktedir ve malignite ile ayırıcı tanı yapılmasını gerektirebilir. Diabetiklerde gerek safra kesesi motilitesinin azalması ve gerekse litojenik safra nedeniyle biliyer sistem taş hastalığı sıklığı artmıştır. Diabetik hastalarda en sık görülen karaciğer patolojisi  steatozdur, özellikle obez diabetiklerin yaklaşık %80 inde bulunur ve kötü glikoz regülasyonunun bir göstergesidir.

                       

Akromegali
Akromegali  genellikle bir hipofiz adenomuna bağlı aşırı ve uzu süre büyüme hormonu sekresyonu sonucunda oluşur. Aşırı miktardaki büyüme hormonu karaciğerde ve diğer dokularda insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IBBF) (Insulin like growth factor-1 veya  somatomedin C ) yapımını artırır.  IBBF büyüme hormonunun mitojenik ve somatik etkisine aracılık eder. Akromegalide viseromegali sık görülen bir bulgudur. Hepatosplenomegaliye rağmen karaciğer fonksiyon testleri normaldir. Akromegali hastalarında kolonda polip ve adenokanser gelişme riski artmıştır. Hastaların %10 unda gastrointestinal sistemde kanser gelişimi görülürken %40 ında kolonda adenom saptanır. Polip sıklığı ile serum büyüme hormonu ve IBBF seviyeleri arasında bir ilişki olmadığı görülmüştür.  Bu hastaların düzenli aralıklarla takip edilmesi önerilmektedir.

 

Addison hastalığı
Addison hastalığı  adrenokortikal yetersizlik sonucunda oluşur, otoimmun (%80) veya  granülamatöz (%20) bir etyolojiye sahip olabilir veya hipofizer yetersizlik sonucunda oluşabilir. Anoreksi, bulantı, kusma, kilo kaybı, hipotansiyon, karın ağrısı, ishal ve malabsorpsiyon başlıca bulgularıdır. Akut Addison krizinde gastrointestinal semptomlar daha belirgindir. Serum transaminaz ve LDH seviyelerinde yükselme sık olarak görülür.

 

Cushing  hastalığı
Aşırı adrenokortikotropik hormon yapımı (%60 hipofiz tümörü, %20 adrenal neoplazm ve %15 ektopik neoplazm ) ile karakterize olan Cushing sendromunda karaciğerde mikroveziküler yağlanma görülebilir. Aşırı serum glukortikoid düzeyleri nedeniyle transaminaz seviyeleri genellikle normalin altındadır.

 

Paratiroid hastalıkları
Primer hiperparatiroidi paratiroid glandların hiperplazisi veya adenomatöz proliferasyonu sonucunda oluşurken sekonder hiperparatiroidi paratiroid hormon salgılayan diğer tümörlerle birlikte (bir paraneoplazik sendrom şeklinde)  görülür. Duodenal ülser, konstipasyon ve pankreatit hiperparatiroidi seyrinde gastrointestinal sistemde oluşabilecek komplikasyonlardır. Primer hiperparatiroidi gastrinoma veya gastrointestinal neoplazmlarla birlikte bulunabilir      ( Multipl endocrin neoplasia sendromları- MEN ).

 

Kronik böbrek yetersizliğinde  iştahsızlık, hıçkırık, bulantı, kusma, epigastrik ağrı ve heartburn azoteminin sık görülen bulgularıdır. Duodenum ülseri sıklığı genel popülasyondan farklı olmamakla birlikte gastrit, duodenit ve mukozal erezyonlar  sıklıkla görülür. Sanıldığının aksine kronik böbrek yetersizliğinde gastrointestinal sistemde anjiodisplazi görülme sıklığı artmamıştır ancak kanamaya meyil daha fazla olduğundan normal popülasyona göre bu hastalarda anjiodisplaziye daha sık rastlanmaktadır.
Nefrotik sendromlu hastalarda protein içeriği yüksek ascites bulunabilir ve diğer ascites sebebepleri ile ayırıcı tanı yapılması gerekebilir.

 

Vaskülitler kan damarlarındaki inflamasyon ve nekroz ile karakterize olan bir gurup hastalık gurubudur. Romatizmal hastalıklarla birlikte olabilecekleri gibi izole sendromlar şeklinde de görülebilirler. Sistemik vaskülitlerde mezenter arter tutulumu nedeniyle  barsak mukozasında iskemi, mezenterik angina (Orthner sendromu), inflamasyon, ülserasyonlar,  kanama ve kronik fibrozis oluşabilir. Klinikte özellikle postprandial dönemde artan karın ağrısı  belirgindir. Gastrointestinal sistemi etkileyen vaskülit sendromları tablo-3 de görülmektedir.       

 

Behçet hastalığı
Behçet hastalığı deri, mukoza, gastrointestinal, artiküler, vasküler, pulmoner, oküler, ürogenital ve nörolojik sistemlerin kronik, tekrarlayan vasküliti şeklinde seyreder. Aftöz stomatit, genital ülserler ve tekrarlayan üveit hastalığın klasik triadını oluşturur. Erkeklerde daha sık olmak üzere daha çok 25-35 yaş arasındaki erişkinlerde ve  HLA-B1 doku gurubuna   sahip olanlarda  görülür. Japonya, kore, Ortadoğu ve doğu Akdenizde daha sık rastlanmaktadır.  Hastalığın klinik ve laboratuar bulguları (paterji testi vb.)  ile tanı koyulur. Hastaların yaklaşık %10 unda gastrointestinal tutulum sözkonusudur ve ‘entero-Behçet’ olarak adlandırılır. Behçet hastalığında ağız, özefagus, ince barsak  ve kolonda ülserasyonlar ve darlıkların oluşumu en sık görülen lezyonlardır.  Barsak ülserasyonları hastaların %1 inden azında görülür. Terminal ileumda ve kolonda oluşan ülserler Crohn hastalığını taklit edebilir. Kolon tutulumu olan hastaların %40-50 sinde perforasyon gelişebileceği bildirilmiştir. Pulmoner tutulumu nedeniyle  pulmoner arter anevrizması olan hastalarda anevrizma kanamaları klinikte melena ile başvurabilir ve  gastrointestinal kanama olarak değerlendirilebilir. Bu hastalarda üst gastrointestinal endoskopi pulmoner arter anevrizmalarından ciddi kanamalara ve  ölüme sebep olabilir. Gastrointestinal lezyonlar genellikle hastalığın tedavisi ile düzelmeye meyillidir. Behçet hastalığının bugün için etkili bir medikal tedavisi olmamakla birlikte kortikosteroidler, cyclosporine, colchicine ve thalidomide tedavide kullanılmaktadır.

 

Henoch-Schönlein purpurası (HSP)
HSP  deri, böbrek, eklem ve gastrointestinal sistemi etkileyen ve   immun kompleks aracılığı ile oluşan bir lökositoklastik veya hipersensitivite  vaskülitidir. Esas olarak çocukluk çağı hastalığıdır. Mukozalarda antijenik uyarıya karşı oluşan IgA sentezin regülasyonundaki bozukluktan kaynaklandığı düşünülmektedir. IgA immun komplekslerinin postkapiller venüllerde birikmesi ve makrofajlar tarafından oluşturulan immun reaksiyon ve fibrin depolanması söz konusudur. Hastaların %30-50 sinde geçirilmiş bir üst solunum yolu enfeksiyonu hikayesi vardır. HSP nın klasik bulgusu palpabl purpura, artrit, karın ağrısı ve renal bulgulardır.  Gastrointestinal bulgular hastaların %35-85 inde  görülür ve 16 yaşın altındaki ve renal tutulumu olan hastalarda daha belirgindir. Distal ileum en sık tutulan bölgedir. Hastalarda kolik tarzında karın ağrıları, bulantı, kusma, ishal, rektal kanama, kanlı ishal ve melena görülebilir. Vakaların ¼ i  laparotomi gerektirecek şiddette akut batın tablosu ile başvurur ve bu hastaların %2-6 sında ciddi lezyonlar saptanır.  Hastaların %25-50 sinde  gaitada gizli kan testi pozitif bulunur. İleus, protein kaybettirici enteropati, invajinasyon, intestinal perforasyon ve masiv gastrointestinal kanama hastalığın seyrinde görülebilecek diğer gastrointestinal bulgulardır. Seyrek olarak safra kesesi infarktüsü, hemorajik pankreatit, pankreas yetersizliği ve steatore görülebilir. Hastalığın prognozu, özellikle renal komplikasyonlar bulunmadığında  genelde iyidir ve gastrointestinal  semptomlar genellikle kortikosteroid tedavisine cevap verirler.

 

Poliarteritis nodosa (PAN)
PAN seyrek görülen, erkeklerde daha sık görülen (E:K=2:1), daha çok 45 yaş civarında ortaya çıkan ve makroskopik olarak  orta çaptaki müsküler arterleri tutan bir nekrotizan  vaskülit sendromudur. Mikroskopik  olarak küçük arteriollerde, venüllerde ve kapiller damarlarda tutulum görülür.  Sıklığı 100.000 de 6 civarındadır. Romatoid artriti, Sjögren sendromu, kryoglobulinemi, tüylü hücreli lösemi ve kronik B hepatiti seyrinde ortaya çıkabilir. Ateş, iştahsızlık, kilo kaybı, artralji, subkutan nodüller, hipertansiyon ve periferik nörit hastalığın en sık görülen bulgularıdır. PAN da gastrointestinal tutuluma hastaların %50-70 inde rastlanır ve mortalite ve morbiditenin en sık görülen sebebidir. Hastaların  %25-50 sinde karın ağrısı görülmesine rağmen intestinal angina nadirdir. Epigastrik ağrı, bulantı, ishal, mukozal ülserasyonlar, gastrointestinal kanama, ileus, intestinal infarktüs, perforasyon, ikter, hepatomegali, karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk ve daha az sıklıkta olmak üzere  kolesistit, apendisit ve pankreatit görülebilir.Otopsi serilerinde hastaların %65 inde karaciğer tutulumu olduğu saptanmıştır. Klasik  PAN lı hastaların yarısında HBsAg pozitif bulunur. Anjiografide mezenter ve hepatik arterde fusiform anevrizmalar görülebilir. Tedavi edilmeyen hastalarda prognoz kötüdür. Gastrointestinal sistem tutulumu olan ve olmayan hastalar arasında prognoz açısından bir fark olmadığı görülmüştür.

 

Churg-Strauss sendromu (CS)
CS sendromu küçük  damarların vasküliti ve allarjik granülomatoz  ile karakterize seyrek görülen bir hastalıktır. Astma, alerjik rinit, periferal eozinofili, ekstravasküler granülomlar ve sistemik nekrotizan vaskülit başlıca bulgularıdır. Pulmoner bulgular hastalığın PAN dan ayrılmasında yardımcıdır. Hastalığın erken dönemlerinde sadece allerjik semptomlar bulunurken (eozinofili, IgE seviyelerinde yükselme, normositik normokromik anemi vb.) daha geç dönemde deri (eritem, nodül, palpabl purpura), kardiyovasküler sistem, böbrek ve sinir sistemine (mononöritis multiplex) ait sistemik vaskülit ait bulguları görülmeye başlar. CS lu hastaların %30-40 ında gastrointestinal sisteme ait bulgulara rastlanır. Mukozal ülserasyonlar, kanama ve perforasyon  bunlar arasında sayılabilir.

 

Wegener granulomatozu (WG)
WG daha çok orta yaşlı hastalarda görülen, solunum sistemi hastalığı, nekrotizan glomerulonefrit ve diğer organların vasküliti ile karakterize bir hastalıktır.Gastrointestinal sistem tutulumu nadirdir, özefagus ve kolon tutulumu bildirilmiştir.

 

Krioglobulinemi (Cryoglobulinemia)
Krioglobulinler düşük ısılarda serumda çöken immunglobulinlerdir, primer olabilecekleri gibi    multipl myelom, Waldenström makroglobulinemisi, lenfoproliferatif hastalıklar, infeksiyöz hastalıklar (hepatitis C) ve  konnektif doku hastalıkları ile birlikte bulunabilirler.  Monoklonal, mikst ve poliklonal olmak üzere üç tipi bulunur. Rekürran palpabl purpura hastaların hemen tamamında görülür ve renal tutulum  hastalığın en sık görülen bulgularıdır. Gastrointestinal sistem bulguları vaskülite bağlıdır ve iskemi ve kanamaya sebep olabilir. Hepatomegali ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma görülebilir. C hepatiti olgularının %2 sinde krioglobulinemi bulunur. Deri döküntüsü, böbrek hastalığı ve eklem bulguları olan C hepatitli olgularda  krioglobulin varlığı araştırılmalıdır.

KONNEKTİF DOKU HASTALIKLARI

Sistemik lupus eritematosus (SLE)
SLE  kadınlarda daha sık görülen, remisyon ve nükslerle giden bir multisistem hastalığıdır. Genellikle 10-40 yaşları arasında ortaya çıkarsa da vakaların %10 u 60 yaş ve üzerindedir. Deri, müsküloskeletal, kardiyovasküler, renal, pulmoner, hematolojik, gastrointestinal sistem ve merkezi sinir sistemi bulguları ile seyreder. Gastrointestinal semptomlar SLE lu hastaların yarısında bulunur. İştahsızlık, bulantı, karın ağrısı, ishal, heartburn, disfaji ve özefagusda motor fonksiyon bozuklukları  bulunabilir. Karın ağrısı en sık görülen semptomdur (%35).  Ağız ve üst solunum yollarında görülen ülserler genelde ağrısızdır. Vakaların %5 inde gastrointestinal kanama görülebilir ancak daha önce gastrointestinal sistem hastalığı olan hastalarda bu oran %50 ye kadar çıkabilir. Özefagus fonksiyon bozukluğuna hastaların %30 unda rastlanır. Protein kaybettirici enteropati, malabsorpsiyon, lupus peritoniti ve pnömokistoides intestinalis SLE da görülebilecek diğer gastrointestinal komplikasyonlardır. Hastaların 1/3 inde hepatomegali, yarısında da  karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk  bulunur. SLE ile lupoid hepatit arasında direkt bir ilişki yoktur ancak SLE ile birlikte kronik hepatit bulunabilir. Budd-Chiari sendromu, hepatik venookluziv hastalık ve hepatik arterit SLE un  ciddi gastrointestinal komplikasyonlarındandır  ve özellikle lupus antikoagülanı bulunan hastalarda görülebilir.  Mezenterik vaskülit SLE un ciddi bir komplikasyonudur hastaların yaklaşık %2 sinde görülür. SLE lu hastalarda ascites görülebilir ve buna plörezi ve perikardit eşlik edebilir. SLE lu hastalarda nefrotik sendrom, kalp yetersizliği, poliserozit ve peritoneal vaskülüt nedeniyle de ascites oluşabileceği  unutulmamalıdır.

 

Romatoid artrit (RA),
RA  eklemlerin kronik, ilerleyici ve destrüktif bir hastalığılıdır. Romatoid nodüller, sklerit, plörit, perikardit, splenomegali, nöropati ve vaskülit başlıca sistemik bulgularıdır.
Romatoid artritte (RA) en sık görülen gastrointestinal  patolojiler hastalığın tedavisinde kullanılan ilaçlara bağlıdır. NSAİ ilaçları kullanan RA li hastaların 1/3 inde üst gastrointestinal sistemde ülser ve erezyonlar oluşurken daha küçük bir bölümünde ince barsaklarda ülser, membran ve darlıklar oluşabilir. Temporomandibuler eklemi tutulan hastalarda çiğneme ve beslenme güçlüğü  belirgin kilo kaybı oluşabilir. Hastaların 1/3 inde  özefagusda motor fonksiyon bozukluğu görülür. Hastaların %20-40 ında serum gastrin seviyelerinde artış bulunur ve bu genellikle mide asit salgısındaki azalma ile birliktedir. RA seyrinde oluşabilecek amiloidoz da gastrointestinal semptomların oluşmasına katkıda bulunabilir. Mezenterik arterit  intestinal iskemi, ülserasyon, darlık ve perforasyon gelişimine sebep olabilir. RA li hastalarda hepatomegali sık ratlanan bir bulgudur ve hepatomegali ile serum romatoid faktör arasında doğru bir orantı olduğu saptanmıştır. Hastaların %40 ında serum alkalen fosfataz ve G-GT seviyelerinde yükselme saptanır ve bu yükselme hastalık aktivitesi ile ilişki göstermez. . Serum transaminaz seviyeleri genelde normaldir.  Bazı hastalarda anemi, trombositopeni, lökopeni ve splenomegali ile seyreden Felty sendromu gelişebilir. Felty sendromlu hastaların %50 sinde  karaciğer fonksiyon testleri  bozuktur ve hastaların %60-70 inde karaciğer histolojisinde patolojik bulgulara rastlanır.  Karaciğerde regeneratif nodüler hiperplazi  Felty sendromunda sık olarak görülür. Portal hipertansiyon ve özefagus varis kanaması oluşabilir. RA in akut sistemik formu olan Still hastalığında  yüksek ateş, artralji, deri döküntüleri, lenfadenomegali, splenomegali ve plöroperikardit başlıca semptomlardır.

 

Skleroderma (Sistemik skleroz) (SS)
Sistemik skleroz (SS)  immunolojik aktivasyon, vasküler hasarlanma ve deri ve değişik organlarda kollajen birikimi  ile karakterize bir hastalıktır. Hastaların %50-90 nında gastrointestinal tutulum  görülür. Nörolojik fonksiyon kaybı sonucunda oluşan düz kas atrofisi ve daha sonra da fibrosis gelişimi nedeniyle ortaya çıkan motor fonksiyon kaybı gastrointestinal sistem bulgularının  temelini oluşturur. Gastrointestinal mukoza normaldir. SS lu hastaların büyük çoğunluğunda (>%90) orta ve alt  özefagusda motilite bozukluğu ve alt özefagus sfinkter basıncında azalma saptanır. Özefagusdaki peristaltik aktivitenin ve alt özefagus sfinkter basıncının azalması nedeniyle gastroözofagial reflü hastalığı ve kronik vakalarda peptik striktür sık olarak görülür. Hastaların 2/3 sinde eroziv özofajit, Barrett özefagusu ve peptik striktür görülebilmektedir. SS  lu hastalarda candida özofajiti sık görülür. Özofagial manometri yapılarak  özefagusdaki fonksiyon kaybının varlığı ve şiddeti anlaşılabilir.
Hastaların %10 unda gastrik dismotilite ve buna bağlı olarak erken doyma, postprandial dolgunluk hissi, bulantı, kusma gibi semptomlar bulunur. Gastrik bezoar oluşabilir. Hastaların yarısına yakınında ince barsak tutulumu görülür (dismotlite, divertikül ve darlık oluşumu, pnömokistoides intestinalis, mukozal telanjiektazi vb.) ve bu durum peristaltik aktivitenin azalmasına, bakteriyel aşırı çoğalmaya, steatoreye ve gastrointestinal kanamalara  sebep olabilir. Bakteriyel aşırı çoğalmaya bağlı malabsorpsiyon sık olarak görülür. Vakaların %10-50 sinde kolon tutulumu olabilir. Kolon tutulumu olan hastalarda konstipasyon belirgindir. Özellikle sol kolonda olmak üzere geniş divertiküller oluşabilir ve fekal impaksiyonlar görülebilir. Anal sfinkter disfonksiyonu, rektal prolapsus ve fekal inkontinans görülebilir. SS lu hastalarda kollajenöz kolit gelişme sıklığı normal popülasyona göre artmıştır ve bu hastalarda önde gelen klinik bulgu kronik ishaldir. SS da karaciğer tutulumu nadirdir ancak primer biliyer siroz görülme sıklığı artmıştır.

Dermatomyozit ve polimyozit (DM, PM)
DM ve PM esas olarak iskelet kasını etkileyen hastalıklardır fakat her iki hastalıkta da gastrointestinal sistemde motor fonksiyon bozukluğu oluşabilir. Disfaji,  heartburn, regürjitasyon, bulantı, erken doyma, dispeptik yakınmalar, bulantı, kusma ve karın ağrısı  görülebilir. DM ve PM  primer biliyer siroz veya  kronik hepatitle  birlikte olabilir. Lemfoma, melanoma, meme, over, nasofarenks,mide  ve pankreas karsinomu vakalarında paraneoplazik sendrom formunda DM veya PM ortaya çıkabilir.

 

Sjögren sendromu
Sjögren sendromu ekzokrin salgı bezlerinin otoimmün harabiyeti ve glandüler sekresyonun azalması veya kaybı ile birlikte olan kronik inflamatuar bir hastalıktır. Hastaların %90 ı kadın olup hastalığın semptomları genellikle 45 yaş civarında ortaya çıkar. Kerostomi (kuru ağız-xerostomia), keratokonjonktivitis sikka ve kronik artrit hastalığın ana bulgularıdır. Sjögren sendromu gastrointestinal sistemin değişik bölümlerini etkileyebilir. Tükrük glandlarının lenfositik infiltrasyonu sonucunda azalan tükrük sekresyonu çiğneme, yutma ve tad almayı  güçleştirir. Disfaji sjögren sendromunda en sık  rastlanan semptomlardan biridir. Hastaların %10 unda özefagusda web görülebilir. Kronik atrofik gastrit  Sjögren sendromunda diğer  romatolojik hastalıklardan daha sık görülür ancak pernisyöz anemi nadirdir. Ekzokrin pankreas yetersizliği seyrek olmasına rağmen hastaların %35 inde asemptomatik pankreatik sekresyon yetersizliği saptanmaktadır. Kollajenöz kolit, sklerozan kolanjit ve kronik pankreatit  Sjögren sendromu ile birlikte bulunabilir. Hastaların ¼ inde  hepatomegali ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk saptanır.  Primer biliyer siroz, otoimmun hepatit, kronik hepatit ve kriptojenik siroz  görülebilir.  Primer biliyer sirozlu hastaların yaklaşık %75 inde  Sjögren sendromu bulunur. Hepatit C enfeksiyonu seyrinde Sjögren sendromundakine benzer lemfositik sialadenit  saptanabilir.

 

 

Amiloidoz
Amiloidoz amorf, suda erimeyen, eozinofilik glikoprotein yapısında bir maddenin (amyloid) vücuttaki değişik dokularda ekstrasellüler aralıkta birikimi sonucunda oluşur. AL (primer amiloidoz- monoklonal gammopati sonuncuda oluşan amiloidoz),  AF (familyal amiloidoz- kronik enfeksiyonlar, konnektif doku hastalıkları, FMF vb. hastalıkların seyri  sırasında oluşan amiloidoz), AH (hemodializ sonrasında oluşan amiloidoz) ve  AN (Familyal nöropati  ile birlikte olan amiloidoz) olmak üzere dört ayrı çeşidi tanımlanmıştır ve hepsinde de değişik derecelerde gastrointestinal tutulum görülebilir. İştahsızlık, dilde büyüme (makroglossi), ishal ve intestinal psödoobstrüksiyon en sık görülen bulgulardır. Amiloidoz  gastrointestinal sistemde mukoza, müsküler tabaka ve nöral ve vasküler yapılarda birikerek etki gösterir. İnce barsak biyopsisi gastrointestinal tututlumun gösterilmesinde rektal biyopsiden daha duyarlıdır (%85-100 e karşılık %75-85). Amiloidozda gastrointestinal sistemde görülebilecek bulgular şu şekilde sıralanabilir;
 
Makroglossi                                 Oral hemorajik büller 
Temporomandibuler artrit             Akalazya
Gastrointestinal kanama               Mide çıkışında daralma (Fonksiyonel veya mekanik)
İntestinal psödoobstrüksiyon       Protein kaybettirici enteropati< br> Malabsorpsiyon                             Konstipasyon
Hepatosplenomegali                      Ascites
Kserostomi

 

Amiloidozda malabsorpsiyon oluşumu   mukozada amiloid birikimi, pankreatik yetersizlik ve motilite bozukluğuna bağlı bakteriyel aşırı çoğalma gibi birden fazla sebebe bağlı olabilir. Hastaların %70-90 ında karaciğer tutulumu bulunursa da ancak %30-50 sinde hepatomegali saptanır. Ascites bulunabilir ancak sarılık ve portal hipertansiyon nadirdir. Serum transaminaz ve alkalen fosfataz seviyeleri yükselebilir. Karaciğer rüptürü tehlikesi nedeniyle karaciğer biyopsisi yapılmasının sakıncalı olabileceği ileri sürülmüş ancak bu bulgu daha sonraki yayınlarla desteklenmemiştir. Son yıllarda vücutta amiloid birikiminin gösterilmesinde radyoaktif madde ile işaretli serum amiloid P komponent (SAP) sintigrafisi kullanılmaktadır ve bu yöntem sayesinde amiloid birikiminin irreversibl olmadığı anlaşılmıştır.

 

Sistemik mastositozis (SM)SM deri, kemik,lemf nodları ve parenkimal organlarda mast hücresi proliferasyonu ile karakterizedir. Klasik dermatolojik bulgusu urticaria pigmentosa dır.  Kaşıntı, flushing, taşikardi, asthma ve başa ağrısı SM da en sık görülen semptomlardır. Bu semptomların mast hücrelerinden salgılanan histamin ve prostoglandinlere bağlı olduğu düşünülmektedir. Mast hücreleri heparin de salgılayabildiklerinden hastalarda kanamaya meyil luşturabilir. Hastaların %80 inde gastrointestinal sisteme semptomlarıbulunur.  Bulantı, kusma, ishal ve karın ağrısı en sık görülen semptomlardır. Hepatomegali, portal hipertansiyon, splenımegali ve ascites görülebilir. Aşırı histamin sekresyonu nedeniyle hastaların yaklaşık yarısında mide asit sekresyonu artmıştır ve vakaların %40 ında duodenum ülseri gibi bir asit-peptik hastalık bulunur. Bazen malabsorpsiyonla birlikte olabilen ishal hastaların %60 ında görülür. Endoskopide mukozada ürtiker benzeri lezyonlar ve ince barsak pasajgrafisinde de öküz gözüne benzeyen (bull’s eye), metastaz, nodüler mukozal patern veya kalınlaşmış mukozal kıvrımları andıran görünüm  saptanır.

 

Nörojenik karın ağrısı merkezi (MSS) veya periferik (PSS) sinir sisteminden kaynaklanabilir. MSS kaynaklı karın ağrısının bir türü  abdominal migren olarak adlandırılır ve genellikle bulantı ve kusma ile birliktedir. Çocukluk çağında daha sık olmakla birlikte erişkinlerde de görülebilir. Kronik tekrarlayan karın ağrısı olan hastalarda ayrıntılı tetkiklere rağmen sebep bulunamadığında  abdominal migren düşünülmelidir. MSS kaynaklı diğer bir karın ağrısı türü de abdominal epilepsidir. Gastrointestinal semptomlara EEG bulgularının eşlik etmesi tipiktir. Baş ağrısı, konfüzyon, dizines, senkop ve görme bozukluğu abdominal epilepside görülebilecek diğer semptomlardır. Abdomianl epilepsi vakalarında MSS de, özellikle temporal  lobta kitle bulunabilir.
PSS hastalıklarında periferik sinirin inerve ettiği karın dermatomu boyunca karında ağrı hisedilmesi tipiktir. Herpes zoster, sifilis (tabes dorsalisin gastrik krizleri), radikülpoatiler, ve nöropati ile giden diğer hastalıklar  bu tür ağrıya örnek olarak verilebilir.
Akut kafa travmaları ve serebrovasküler olaylardan sonra  gastrointestinal sisteme ait semptomlara sık olarak rastlanır. Bulantı, kusma, yutma güçlüğü ve üst gastrointestinal sistemde, bazen şiddetli kanamalara yol açabilen erezyon ve ülserler oluşabilir. Spinal kord yaralanmaları, otonom sinir sistemi hastalıkları, ekstrapiramidal sistem hastalıkları, multipl skleroz ve nöromüsküler sistem hastalıklarında gastrointestinal sistemin özellikle motor fonksiyonbozukluğuna bağlı  semptomlar bulunabilir.

GIDA ALLERJİSİ VE GIDA İNTOLERANSI

Gerçek gıda allerjisi oldukça nadir görülür ve semptomları gıda allerjisine bağlı olduğu düşünülen hastaların ancak %1 inde gerçek gıda allerjisi olduğu anlaşılmıştır.  Gıda allerjisinde  IgE aracılığı ile oluşan allerji söz konusudur. Karakteristik olarak, allerjik olunan gıdanın alınmasından  sonra dakikalar içinde başlayan, dudaklarda, ağızda ve farenkste kaşıntı ve  ödem ortaya çıkar ve buna cilt döküntüleri, larinks ödemi, senkop ve bronkospazm gibi  anaflaktik reaksiyonlar eklenebilir. Yerfıstığı, bıldırcın yumurtası, deniz ürünleri (midye vb.), bazı meyve suları ve gıda koruyucu veya kıvamlandırıcı olarak  kullanılan bazı maddeler sıklıkla gıda allerjisi oluşturan maddeler olarak bilinir.  Teşhis anamnezde belli gıdaların alınmasından sonra tipik semptomların oluştuğunun öğrenilmesi, eliminasyon diyetlerine cevabın değerlendirilmesi ve deri testleri ile koyulur. Son yıllarda kolonoskopik allerjen provakasyonu tanımlanmış ve kullanılmaya başlanmıştır. (COLAP) . Bu yöntemde kolonoskopi sırasında  allerjen direkt olarak çekumda submukozal olarak enjekte edilir ve mukozadaki  değişiklikler endoskopik olarak gözlenerek değerlendirilir. Deri testinde negatif sonuç alınan allerjenlerle COLAP la pozitif sonuç alınabilmekte ve bu test sonucuna göre eliminasyon diyeti uygulanan  hastaların %80 den fazlasında   semptomatik düzelme elde edilebilmektedir. Bazı hastalarda  zaman içinde gıda allerjisi azalarak tamamen kaybolabilir. (‘Grow out’  fenomeni). Çocukluk çağında  inek sütü  allerjisi olan çocukların %90 ı, yumurta allerjisi olanların da %50 si  zamanla düzelmektedir.

 

Gıda intoleransı ise bazı gıdaların alınmasından sonra oluşan ve allerjik reaksiyonlar  dışındaki yan etkileri tanımlamak amacıyla kullanılır. Örneğin farmakolojik  olarak aktif bir made olan kafein yüksek miktarda alındığında veya  veya MAO inhibitörü kullanan hastalar tyramin içeren maya veya peynir gibi gıdalar tükettiklerinde bazı yan etkiler oluşabilir. Beyaz ırkın yaklaşık %15 inde görülebilen laktoz intoleransı başka bir örnek olarak verilebilir. İrritabl barsak hastalığı olanların yaklaşık %50 sinde gıda entoleransı belirtileri  saptanır. Gıda entoleransında semptomlar gıda allerjisinin aksine daha uzun sürede ortaya çıkar ve kronik bir seyir gösterir. Karında şişkinlik, gaz, ishal ve karın ağrısı başlıca semptomlardır. Gıda entoleransı teşhisi koyulmadan önce  hastaların herhangi bir organik hastalık ve gerçek gıda allerjisi olasılığı yönünden ayrıntılı tetkiklerle incelenmesi  gerekir. Eliminasyon diyetlerine cevabın değerlendirilmesi teşhisde yardımcı olur.

HEMATOLOJİK  HASTALIKLAR

Sindirim sistemi hastalıkları pernisyöz anemi, demir eksikliği anemisi, hipersplenizm veya splenik atrofi gibi hematolojik komplikasyonlara yol açabilir. Bununla birlikte bazı hematolojik hastalıklar  gastrointestinal sistemde belirgin patolojiler oluşturabilirler.

 

Lenfoma
Lemfomalar primer olarak gastrointestinal sistemden kaynaklanabilecekleri gibi sistemik  lenfomalarda da  gastrointestinal sistem tutulumu görülebilir. Gastrointestinal sistemin herhangi bir bölgesi etkileneblirse de en sık tutulum mide, ince ve kalınbarsak ve çekumda görülür. Gastrointestinal sistem tutulumunda en sık görülen semptomlar ateş, gece terlemesi, karın ağrısı, kilo kaybı, ileus ve kanamadır.

 

Lösemi
Lösemi seyrinde oluşabilecek gstrointestinal sistem bulguları hastalığın kendisine, oluşan immun yetersizliğe, kemoterapiye, radyoterapiye veya kemik iliği transplantasyonuna bağlı olabilir. Gastrointestinal sistemin lösemik invazyonu barsakta  ülserasyonların, polipoid lezyonların, kanama ve invajinasyonların oluşmasına yol açabilir. Nötropenik hastalar fırsatçı  enfeksiyonların gelişmesine oldukça duyarlı olduğundan  gastrointestinal sistemin bakteriyel, paraziter, viral ve mikotik  enfeksiyonları ve ishal görülebilir. Lösemi hastalarında allojenik kemik iliği transplantasyonu gastrointestinal sistem açısından ayrı bir problem kaynağıdır. Transplantasyon öncesi yapılan yoğun  kemoterapi ve total vücut ışınlaması  sırasında bulantı, kusma, ishal ve hepatik venookluziv hastalık (VOH) görülebilir. VOH genellikle transplantasyondan sonraki 3 ay içinde ortaya çıkar ve hepatomegali, portal hipertansiyon, ascites, sarılık ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma ile birliktedir.
Transplantasyon sonrasında oluşabilecek greft versus host hastalığı (Greft versus host disease-GvHD) erken ve geç form  olmak üzere iki şekilde görülebilir. Erken  GvHD transplantasyondan sonraki 1-3 ay içinde ortaya çıkar ve  deri, karaciğer ve gastrointestinal sisteme ait belirtilerle kendini gösterir. Deride döküntüler, gastrointestinal sistem mukozasında ödem, ülserasyon ve  diseksiyonlar, ishal ve bazen  kanamalara yol açabilir. Geç dönem GvHD ise  transplantsyondan sonraki 3-12 aylık dönemde ortaya çıkar ve barsakta fibrotik darlıklar, malabsorpsiyon ve karaciğerde duktopenik kolestazla karakterizedir.

 

Orak hücreli anemi (Sickle cell anemia)
Orak hücreli anemi otozomal resesif geçiş gösteren bir hemoglobin sentez bozukluğudur. Stres, infeksiyon, dehidratasyon vb. olaylar akut ağrılı krizler oluşturur. Eritrositlerin düşük oksijen basıncında oraklaşması sonucunda kapiller damarlar içinde meydana gelen tıkaçlar trombüsler ve mikroinfarktlara sebep olur.  Dalak, beyin,böbrek, akciğerler, göz, kemik,deri ve gastrointestinal sistemde irreversibl hasarlar oluşabilir. Dalak en sık etkilenen organlardan biridir ve hastaların %90 nında otosplenektomi  saptanır. Mezenter damarlarda ve batın içi organlardaki küçük infarktlar sonucunda periton irritasyonu bulguları ile birlikte olabilen  şiddetli karın ağrıları oluşur. Kolelithiasis ve koledokolithiasis sıklığı artmış olmakla birlikte hepatik infartlar da akut kolesistiti taklit edebilir.

 

Myeloproliferatif hastalıklar
Esansiyel trombositoz, kronik myeloid lösemi, polisitemia vera ve myelofibroz gibi koagülasyon oluşumunun kolaylaştığı hallerde  hepatik ven, portal ven veya mezenterik venlerde trombüs oluşabilir. Bu hastalık gurubu  erişkinlerde görülen Budd-Chiari sendromunun  en sık rastlanan sebebini oluşturur.

 

Hiperkoagülabilite ile birlikte olan hastalıklar
Primer hiperkoagülabilite  genellikle koagülasyon ve fibroniliziste rol oynayan proteinlerdeki konjenital veya familyal defektlere  bağlıdır. Antitrombin 3, protein C, protein S eksikliği,  faktör XII (Hageman) ve faktör V (Leiden) mutasyonları ve antifosfolipid sendromu bunlar arasında sayılabilir.  Tekrarlayan derin ven trombozları ve pulmoner embolizm daha tipik olmakla birlikte gastrointestinal sistemde de portal ven trombozu, intestinal iskemi ve Budd-Chiari sendromu  görülebilir.

 

 

AIDS li hastaların hemen hepsinde hastalığın değişik fazlarında  gastrointestinal sisteme ait bulgulara rastlamak mümkündür (Tablo 7). AIDS in önemli bir özelliği, hastalarda genellikle birden fazla hastalığın bir arada bulunması, sık olarak görülen fırsatçı enfeksiyonların sistemik  yayılım göstermesi, ağır seyretmesi  ve  etkin tedaviye rağmen çoğunlukla nüks etmesidir. 

AIDS li hastalarda orofaringeal bölgede sıklıkla görülen ülserler genellikle  CMV,HSV, candida enfeksiyonlarına bağlıdır ve hastalığın ilk bulgusu olabilir. Lökoplaki, lenfoma veya kaposi sarkomu gibi lezyonlar  AIDS li hastalarda görülebilecek diğer orofaringeal lezyonlardır. AIDS li hastaların yarısına yakınında (%40)  özefagusda hastalık görülür.  Candida, CMV ve HSV özofajiti en sık görülen özofagial lezyonlardır.  Idiopatik  özefagus ülserleri  oluşabilir (HIV associated idiopathic esophageal ulcer). Disfaji, odinofaji ve reflü semptomları sıklıkla bulunur. Lokal veya sistemik antifungal, antiviral ajanlar ve kortikosteroidler tedavide fayda sağlayabilir.

AIDS li hastaların %10-25 inde  gastrik hipoklorhidri bulunur.  CMV  enfeksiyonuna bağlı gastrit ve ülserasyonlar, kaposi sarkomu ve lenfoma  AIDS li hastalarda görülebilecek gastrik lezyonlardır. İnce barsak lezyonları genellikle cryptosporidium parvum, microsporidia, (enterocytozoon bienusi, encephalitozoon intestinalis), izospora, cyclosporia ve mycobacteria (M.avium intracellulare ve tuberculosis)  türleri ile oluşan fırsatçı enfeksiyonlara bağlıdır. CD4 lenfosit sayısı  200/mm3 den fazla olan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar spontan düzelme veya  sınırlı bir gidiş gösterirken CD4 lenfosit sayısı 100/mm3 altında  olanlarda  prognoz daha kötüdür. AIDS de ince barsakların viral enfeksiyonları daha nadirdir. İnce barsaklarda lenfoma ve kaposi sarkomu  oluşabilir ve kanama veya obstrüksiyona sebep olabilir. İnce barsak tutulumu olan hastalarda karın ağrısı ve ishal en sık görülen belirtidir. Sebebi anlaşılamayan kronik ishalli hastalarda AIDS varlığının serolojik yöntemlerle araştırılması gerekir. Kronik ishali olan AIDS li hastalarda  yapılan ayrıntılı incelemelere rağmen sebep saptanamadığında bu durum HIV enteropatisi olarak adlandırılır. Bu hastalarda ince ve kalın barsaklarda kronik inflamasyon, ince barsaklarda çölyak hastalığına benzer histolojik değişiklikler ve bazı fonksiyonel bozukluklar (laktaz eksikliği, D-xylose ve B12 vitamini emilim defektleri v b.)  olduğu gösterilmiştir.

AIDS li hastalarda ince barsaklarda  protozoon enfeksiyonların sık görülmesine rağmen kolonda bakteriyel ve viral (CMV) enfeksiyonlar daha sık görülür. Campylobacter, shigella ve
salmonalla türü bakterilerle  ve CMV le oluşan kolitte ateş, karın ağrısı ve kanlı olabilen ishal belirgindir. CMV koliti olan hastaların %15-20 sinde birlikte CMV retiniti de bulunabilir. CMV koliti ülseratif kolit veya Crohn hastalığını taklit edebilir. Dışkı kültürleri, kolonoskopi, alınan  biyopsi örneklerinin incelenmesi ve serolojik yöntemlerle tanı  koyulur.

Homoseksüeller arasında prezervatif kullanımının yaygınlaşması nedeniyle AIDS  de anorektal hastalık sıklığı giderek azalmaktadır. Korunmasız anal seks yapan hastalarda gonore, sfilis ve klamidia enfeksiyonlarına bağlı anorektal lezyonlar oluşabilir. İnsan papilloma virus enfeksiyonu sonucunda oluşan  anüsün skuamöz hücreli karsinomu ve kaposi sarkomu görülebilir. Anorektal ağrı, diskezi, rektal kanama, tenezmus ve sık ve az miktarda dışkılama  anorektal hastalığı olan hastalarda görülebilecek semptomlardır. CMV enfeksiyonu perianal bölgede  ülserasyonlar oluşturabilir.
AIDS li hastalarda görülebilecek gastrointestinal problemlerden biri de pankreatittir ve genellikle viral veya bakteriyel ajanlardan çok tedavide kullanılan ilaçlara bağlı akut pankreatit şeklinde görülür. AIDS li hastalarda pankreatiti olmadan da serum amilaz seviyelerinde hafif yükselmeler olabilir. Pankreatit yokluğunda amilaz seviyesi yüksek bulunduğunda makroamilazemi akla gelmelidir.

          

 

KAYNAKLAR

1- Wilcox C.M. Gastrointestinal manifestations of AIDS. In: Clinical practice of Gastroenterology. Ed:Brandt LJ. Current Medicine Inc. Philadelphia, Vol:2,  1999,pp:1490-1499.
2-Larson AM,Kowdley KV. Gastrointestinal tract and hepatobiliary involvement in systemic disease. In: Clinical practice of Gastroenterology. Ed:Brandt LJ. Current Medicine Inc. Philadelphia, Vol:2,  1999,pp:1499-1513.
3-Systemic manifestations of digestive tract disease. In: Mosby’s color atlas and text of gastroenterology and liver disease. Eds:Aspinall RJ, Robinson SDT. Mosby Inc. Philadelphia, 2002,pp:311-334.
4-Digestive tract manifestations of systemic disease. In: Mosby’s color atlas and text of gastroenterology and liver disease. Eds:Aspinall RJ, Robinson SDT. Mosby Inc. Philadelphia, 2002,pp:335-368.
5- Kim DD, Ryan JC. Gastrointestinal manifestations of systemic disease. In:Gastrointestinal and liver disease Eds: Sleisenger M, Friedman LS. Saunders Inc. New York, 2002,pp:507-537.
6-Mirowskki GW, Chuang TY. Oral and oral cutaneous manifestations  of gastrointestianal diseases. In:Gastrointestinal and liver disease Eds: Sleisenger M, Friedman LS. Saunders Inc. New York, 2002,pp:339-358.

Sorularınız için;
Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı