GASTROÖZOFAGİAL  REFLÜ  HASTALIĞI 

 

Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı
  
Gastroözofagial reflü (GÖR) mide içeriğinin spontan olarak özefagusa (yemek borusuna)kaçmasıdır. GÖR aslında fizyolojik bir olay olmakla birlikte semptomatik olduğunda ve  özefagusda doku hasarına yol açtığında gastroözofagial reflü  hastalığı olarak adlandırılır (GÖRH).  GÖRH,  sık olarak görülmesi, kronik bir hastalık olması  ve Barrett özefagusu ve adenokarsinom gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilmesi nedeniyle güncel gastroenterolojinin önemli konularından biridir.                                                   
 

Gastroözofagial reflü  (GÖR) mide içeriğinin özefagusa  geri kaçmasıdır. Aslında GÖR    özellikle yemek sonrasındaki dönemlerde ve uykunun REM fazında (rapid eye movement) olmak üzere gün içinde 10-45 kez kadar olabilen fizyolojik bir olaydır. Fizyolojik GÖR kısa sürdüğünden dolayı farkına varılmaz veya hafif semptomlar oluşturabilir. Ancak GÖR gün içinde sık aralıklarla tekrarladığında, uzun sürdüğünde  ve özellikle uyku sırasında  oluştuğunda artık patolojik GÖR sözkonusudur ki bu tablo  genellikle özefagus mukozasında  değişik derecelerde olabilen hasarlanma ve çeşitli semptomlarla birliktedir. Bu durumda gastroözofagial reflü hastalığından (GÖRH) bahsedilir. Özefagusda endoskopik ve/veya histopatolojik yöntemlerle saptanabilen bir hasarlanmanın varlığı ise reflü özofajiti olarak adlandırılır.
  
EPİDEMİYOLOJİ
 
GÖRH oldukça sık görülen bir hastalık olmasına rağmen (Toplumun yaklaşık %20 si) hastaların çoğu basit diyet değişiklikleriyle veya antasitlerle sağladıkları geçici semptomatik düzelme veya spontan iyileşme nedeniyle hekime müracaat etmezler. Bu nedenle klasik kitaplarda GÖRH nın toplumdaki yeri bir buzdağına benzetilmiştir. Kronik ve sık nükseden vakalar genellikle gastroenterologlar tarafından görülürken daha az semptomatik olan vakalar genellikle pratisyen hekimlerce izlenmekte, hafif  semptomları olanlarsa hekime müracaat etmemektedir. GÖRH nın en tipik bulgusu olan  retrostrenal yanma hissinin  (Heartburn) toplumdaki  sıklığı oldukça yüksektir. Batı ülkelerinde insanların %40 ının yılda en az bir kez, %25 inin ayda en az birkez %10 nunun haftada en az bir kez, % 5 ninde her gün heartburn tanımladıkları saptanmıştır.  Heartburn sıklığı coğrafi bölgelere göre değişiklik gösterir, Avrupa ve kuzey Amerikada daha sık rastlanmaktadır.Gebe kadınlarda  özellikle 2 ve 3. trimestrde sık görülür. GÖRH kadın ve erkeklerde eşit sıklıkta görülmesine rağmen GÖRH nın bir komplikasyonu olan Barrett metaplazisi erkeklerde daha sık görülmektedir. GÖRH nın sıklığı ve komplikasyonlarının görülme oranı ve şiddeti yaşlanma ile artmaktadır. Herhangi bir sebepten dolayı üst gastrointestinal sistem (ÜGİS) endoskopisi yapılan insanlarda özofajite rastlanma oranı %2-5 arasındadır. Gerçekte GÖRH semptomları ile endoskopik bulgular arasında güçlü bir korelasyon yoktur. Semptomatik GÖR hastalarının ancak yarıdan az bir kısmında (%30-40) endoskopide özofajit bulgularına rastlanmaktadır.
 

 

 

 FİZYOPATOLOJİ
 
Bugünkü bilgilerimize göre GÖRH nın patogenezinde birden fazla faktör rol oynamaktadır. Patolojik gastroözofagial reflünün meydana gelmesinden reflüye karşı koruyucu ve reflüyü kolaylaştırıcı mekanizmalar arasındaki dengenin bozulması  sorumlu tutulur.
 
Alt  özefagus  sfinkteri:
İnsanlarda alt özefagusda  sfinkteri (AÖS) olarak tanımlanabilecek bir anatomik yapı gösterilememesine rağmen kardiyoözofagial bileşke seviyesinde  manometrik olarak gösterilmiş bir yüksek basınç  alanı mevcuttur.  AÖS normal insanlarda  ortalama 15-40mmHg lik bir istirahat basıncına sahiptir. Yutkunma ile birlikte sfinkter basıncı  gıdaların özefagusdan mideye geçişini sağlamak amacıyla düşer ve 1-6 sn. kadar düşük kaldıktan sonra tekrar istirahat basıncına ulaşır. AÖS basıncı nörojenik, miyojenik ve humoral mekanizmaların  kontrolü altındadır.  Yağlı yiyecekler,sigara,bazı ilaçlar (kalsiyum kanal blokerleri, nitratlar ve antikolinerjikler ) sfinkter basıncını düşürürler. Normalde AÖS basıncı diurnal bir ritm gösterir, geceleri uyku sırasında basınç daha yüksek yemek sonrasında  daha düşüktür. Fizyolojik reflü gün içinde ve özellikle postprandial peryodda olurken nokturnal reflü görülmez. GÖR hastalarının %60-70 inde  noktürnal reflü bulunur. AÖS nin istirahat basıncının düşüklüğü  ile  özofajitin şiddeti arasında doğru bir orantı olduğu gösterilmiştir. AÖS basıncı 10mmHg nin altında olanlarda reflü sıklığı artarken basıncın 5mmHg altına düşmesi hemen her zaman gastroözofagial reflü ile birliktedir.  AÖS basıncının genelde çok düşük olduğu sklerodermada özofajit görülme sıklığı artmıştır. AÖS bir yutkunma hareketi olmadan da özellikle yemek sonrası dönemde (postprandial peryod) ve uykunun REM fazında  olmak üzere kısa süreli  olarak (genellikle <5dk) gevşeyebilir. Normal insanlarda gün içinde saatte 1-4 kez kadar olabilen bu olay (ortalama 50-60 / 24 saat) AÖS nin geçici gevşemeleri olarak adlandırılır ve normal insanlardaki fizyolojik reflünün hemen tamamından sorumludur (Transient lower esophageal sphincter relaxation-TLESR).  Bunun dışında  AÖS postprandial peryod dışında günün diğer vakitlerinde ve uykunun REM fazı dışındaki  diğer dönemlerinde de gevşeyebilir ki bu durum  AÖS nin uygun olmayan geçici gevşemeleri olarak adlandırılır ve GÖRH daki patolojik reflüden daha çok bu mekanizmanın sorumlu olduğu kabul edilmektedir (Inappropriate transient lower esophageal sphincter relaxation- ITLESR). Bu konudaki bilgiler özellikle ambulatuar manometri tekniklerinin uygulanmaya başlanmasından sonra artmıştır.
TLESR oluşumunu tetikleyen mekanizma tam olarak bilinmemekle birikte  kardianın gerilmesi ile uyarılan  mekanoreseptörlerin ve kolesistokinin, nitrikoksit  VİP (vazoaktif intestinal peptit) gibi nonadrenerjik ve nonkolinerjik mediatörlerin  rol oynadığı düşünülmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda GABA-ß (Gamma-aminobütirik asit-beta) reseptörlerinin önemli rol oynadığı gösterilmiştir. Bir GABA antagonisti olan Baclofen (Lioresal) nin postprandial (yemek sonrası) TLESR ve reflü epizodu sayısını %40 ve özefagusun aside maruz kalma süresini %46  oranında azalttığı gösterilmiştir. Normal insanlarda ve GÖRH da gastroözofagial reflü aşağıda belirtilen üç değişik mekanizmadan biri ile oluşur;
 
1- AÖS nin geçici gevşemeleri ile birlikte olan spontan reflü  (Bkz. TLESR ve ITLESR)
2- Karın içi basıncın artmasına bağlı reflü (Karın duvarı kaslarının kasılması, gebelik, ascit vb.)
3- Düşük sfinkter basıncı nedeniyle oluşan serbest reflü (Hipotonik sfinkter veya sklerodermada olduğu gibi AÖS basıncı düşük olan hastalarda  karın içi basıncın arttığı zamanlarda, postür değişikliklerinde veya spontan olarak  gastroözofagial reflü oluşabilir.
 
Diafram  ve hiatus hernisi:
 Sağ diafram crusu  AÖS nin üst yarısını bir halka şeklinde  çevreleyerek adeta bir eksternal sfinkter gibi rol oynar. Kayar tipte (sliding) hiatal  herni varlığında  diaframın bu fonksiyonu kaybolur. Hiatal herni varlığı her zaman GÖR ile birlikte değildir ancak hiatal herni ile birlikte olan GÖRH genelde daha şiddetli seyreder.GÖR hastalarının yaklaşık yarısında kayan tipte hiatus hernisi  bulunurken hiatus hernisi olanların ancak 1/3 inde GÖR saptanmaktadır. Bunun dışında özefagusun mide ile oblik bir eksende birleşmesi (His açısı), özefagus ve midenin birleşme bölgesindeki mukozal kıvrımları, alt özefagus sfinkterinin uzunluğu ve özefagusun karıniçi basınca  maruz kalan  intraabdominal segmentinin uzunluğu alt özefagus sfinkterine katkıda bulunan diğer mekanik faktörlerdir. Son  yıllarda yapılan çalıimalarda hiatus hernisi olanlarda distal özefagusta peristaltik aktivitenin  zayıfladığı, asit klirensinin azaldığı  ve TLESR sıklığının arttığı gösterilmiştir.
 

Özefagus ve midenin  birleşme bölgesi ve özefagusun anatomisi 
 

Özofagial  klirens:
GÖRH da mukozal hasarlanmanın şiddeti reflü materyalinin içeriğine ve özefagus mukozası ile temas süresine bağlıdır. Özofagial klirens mekanizmaları özefagus mukozasının reflü materyaline maruz kalma süresinin kısalmasını sağlar. Sağlıklı bir insanda bir reflü atağından sonra özefagusa kaçan reflü materyalinin klirensi 3-5 dk. lık bir sürede tamamlanır. Özefagusun primer ve sekonder peristaltizmi, yutulan tükürük, özefagusdaki submukozal glandların  bikarbonattan zengin sekresyonları ve yer çekimi özefagial klirensi sağlayan başlıca mekanizmalardır. Sekonder peristaltizm özellikle gece uyku sırasındaki klirensi sağlaması bakımından önemlidir.Özofajitin şiddeti ile özefagusdaki peristaltik aktivitenin zayıflığı  arasında pozitif bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Gastroözofagial reflü hastalarında ‘İnefektif özefagus’ olarak adlandırılan ve özefagusdaki peristaltik dalga amplitüdünün 30mmHg nın altında olduğu bir çeşit  özefagus motor fonksiyon bozukluğu tanımlanmıştır. Bu bozukluğun altta yatan sebep mi olduğu yoksa özofajite sekonder mi geliştiği henüz tam  olarak bilinmemektedir. Tükrük hem içindeki yüksek miktardaki bikarbonat sayesinde özefagusa kaçan asidi nötralize etmekte hem de içerdiği epidermal büyüme faktörü (EGF -Epidermal Growth Factor) nedeniyle  epitel rejenerasyonunu hızlandırmaktadır.
 
Mukoza  direnci:
Özefagus mukozası hem yapısal hem de fonksiyonel özellikleriyle reflüye karşı direnç gösterir ve bu direnç mekanizmaları preepitelial, epitelial ve postepitelial olmak üzere üç ana gurupta incelenebilir. Yapısal bir engel oluşturan  epitel yüzeyindeki mukus-bikarbonat-su  tabakası, hücre mebranı ve hücreler arasındaki sıkı  bileşkeler (zonula okludens-zonula adherens) preepitalial defans mekanizmaları olup  H + iyonlarının intersellüler aralığa difüzyonuna engel olmak suretiyle etki gösterirler. Özefagusdaki preepitelyal defans mide ve duodenumda olduğundan çok daha zayıftır. Preepitelyal  defansın   özefagusta   zayıf  oluşu  luminal  asiditenin  direkt  olarak  yüzey  epiteline  ulaşması demektir ki  bu da  peptik ülserli hastaların aksine GÖRH da tedaviye yanıt almak için mide asit sekresyonunu baskılayan ilaçların neden daha yüksek dozda ve daha sık aralıklarla alınması gerektiğini bir  ölçüde  açıklayabilir. Hücre içi ve hücre dışındaki tampon sistemleri (proteinler,HCO3,PO4-3, karbonik anhidraz enzimi) ve H+ iyonunun hücre dışına atılmasını sağlayan  iyon değiştirici sistemler (bazolateral membran Na+/H+ ve  Na a bağımlı Cl-/HCO3 pompası) ve  epitel regenerasyonu  gibi özellikler  epitelial savunma sistemleridir. Mukoza için gerekli olan oksijen, HCO3 ve diğer maddelerin mukozaya ulaşmasını ve  H+, CO2 ve  metabolik artıkların mukozadan uzaklaştırılmasını sağlayan mukoza kan akımımı ise postepitelyal defans sistemini oluşturur (Şekil-3). Sigara, alkol, çok sıcak içecekler, yüksek oranda tuz ve baharat içeren hipertonik gıdalar  ve tetrasiklin,doksisiklin ,C vitamini, bifosfonatlar (alendronate) ve KCl gibi ilaçlar özefagus mukozasının aside direncini azaltabilirler.
 
Mide boşalım hızı:
Teorik olarak, gecikmiş mide boşalımının reflüyü artırabileceği düşünülebilir. Artan gastrik volüm TLESR sıklığını ve gastroözofagial basınç farkını artırarak gastroözofagial reflüyü artırabilir. Bazı çalışmalarda, GÖR hastalarının yaklaşık 1/3 inde  katı maddelerin mideden boşalımında gecikme olduğu saptanmışsa da bu konu halen tam olarak açığa kavuşmamıştır. Mide boşalımı belirgin olarak gecikmiş olan reflü hastalarında tıbbi ve/veya  cerrahi tedaviye cevap yetersiz  olabilir. Mide ve duodenum tümörleri, duodenuma dışardan bası yapabilecek tümörler, peptik striktüre yol açmış   duodenum ülserleri ve şiddetli gastroparezide de tedaviye dirençli inatçı gastroözofagial reflünün bulunabileceği unutulmamalıdır.
 
Reflü materyalinin toksisitesi:
Özefagusa kaçan mide  içeriğindeki  zararlı  faktörler  arasında HCL, pepsin, konjuge  ve  nonkonjuge  safra tuzları,  ve tripsin  gibi pankteatik  enzimler  sayılabilir ancak  bunlar içinde  en  önemlisi  ve  en  zararlı  olanı  HCL  dir. GÖRH da özofajitin şiddeti  özefagusun aside maruz kalma süresi ile doğrudan ilişkilidir. Bu ilişkiye rağmen hastaların ancak  bir bölümünde mide asit sekresyonu artmıştır. Mide asit sekresyonunun çok fazla olduğu Zollinger Ellison sendromunda reflü özofajiti sık görülür. Pepsin  GERH  da  HCL le oluşan  hasarlanmayı  artırıcı  rol  oynamaktadır ancak  bunun ne derece  etkin  olduğu tam olarak  belirlenmiş değildir zira  asit salgilanmasını baskılayan  ilaçlar indirekt olarak  pepsin aktivitesini de  azaltmaktadır.  

Normalde   mide  suyunda  bir miktar safra  tuzu bulunur Genellikle  safra  tuzlarının  mide suyundaki  konsantrasyonu  0.05-0.5mM/L arasında  değişebilen ve toksik  olmayan seviyelerdedir. Özefagus mukozası için sitotoksik olan  seviyeler 5mM/L ve  üzeridir. Bununla  birlikte   toksik  olmayan dozlardaki safra tuzları asidik pH da  özefagus epiteli içinde birikerek  sitotoksik konsantrasyona   ulaşabilirler. Mide ve özefagusda safra asidi ve biluribin  varlığını kalitatif ve kantitatif olarak ölçümüne olanak sağlayan ambulatuar tekniklerin (Bilitec) kullanılmasıyla bu konudaki  bilgiler giderek artmaktadır. Yapılan çalışmalarda reflü materyali içindeki safra asidi miktarı ile özofajitin şiddeti arasında doğru bir ilişki bulunduğu, safra reflüsü belirgin olanlarda striktür ve  Barrett metasplazisi gelişiminin daha sık olduğu anlaşılmıştır.
 
Helicobacter pylori (Hp):
 Duodenum ülserli hastalarda Hp eradikasyonu yapılmasından sonra GÖRH sıklığının arttığını, Barrett metaplazisi gelişen GÖR hastalarında Hp enfeksiyonu sıklığının daha az olduğunu ve  özellikle  batı toplumunda Hp enfeksiyonu sıklığındaki azalmayla birlikte GÖRH insidansının arttığını bildiren yayınlardan sonra midedeki Hp enfeksiyonunun GÖRH na karşı koruyucu bir rolü olabileceği düşünülmeye başlanmıştır. Bugün için bu konuda kesin bir görüş birliği yoktur. Hp enfeksiyonu varlığında mide asidinin uzun süreli olarak baskılanması enfeksiyonun şiddetlenmesine, antrumdan korpusa doğru yayılmasına  ve sonuçta atrofik gastrit gelişimine yol açabileceğinden uzun süreli  tedavi planlanan  GÖR hastalarında bu tedavi öncesinde Hp eradikasyonu yapılması uygun bir yaklaşım gibi görünmektedir. Hp enfeksiyonu ile GÖRH arasındaki olası ilişkiler kısaca  aşağıdaki şekilde sıralanabilir;
 
1- Hp enfeksiyonunun GÖRH gelişimine karşı koruyucu etkileri:
   -Mide asit sekresyonunun azalması; Bakterinin  mide korpusunda  oluşturduğu kronik gastrit sonucunda 
    gelişebilen atrofik gastrit, midedeki M3 reseptör  sayısında azalma, IL-1  sekresyonunda artış vb.
    sebepler )nedeniyle mide asit sekresyonu azalabilir.
   -Mide asidinin  nötralizasyonu; Bakteri tarfından sentezlenen amonyak asidi nötralize ederek intragastrik  pH yı yükseltir.
 
2-Hp enfeksiyonunu GÖRH oluşumunu kolaylaştırıcı etkileri:
   -AÖS istirahat basıncında ve TLESR sıklığında artış; Kardiadaki Hp enfeksiyonu 
   nedeniyle açığa çıkan sitokinler ve prostoglandinlerin  etkisiyle AÖS basıncı 
   azalabileceği   ve TLESR sıklığında artış olabileceği ileri sürülmüştür.
  -Hipergastrinemi ve asit sekresyonunun artması; Aantrum ağırlıklı Hp enfeksiyonu
   sırasında  antrumdaki gastrin salgılayan G hücrelerinin uyarılması ve somatostatin
   salgılayan D hücrelerinin sayı ve   fonksiyonunun azalması mide asit sekresyonunu
   artırabilir. 
  -Mide boşalımında gecikme(?); Hp enfeksiyonu sırasında mide boşalımında gecikme 
   olduğu bazı çalışmalarda gösterilmişse de daha sonra yapılan çalışmalarda bu bulgular
   desteklenmemiştir.
  -Özefagus mukozasında hasarlanma ve mukozanın aside duyarlı hale gelmesi;  Kardia ve
   distal özefagusta kolonize olabilen bakteri tarafından oluşturulan sitotoksinler, fosfolipaz
   ve amonyağın özefagus mukozasını asit etkisine duyarlı hale getirebileceği düşünülmüştür.
 
GÖRH DA  HİSTOPATOLOJİK BULGULAR
 
 Reflü özofajitinin en erken histolojik bulgusu intersellüler aralıkların genişlemesidir ve ancak elektron mikroskopu ile tesbit edilebilir. Bu GÖRH da özefagus epitelinde H+ iyonuna karşı parasellüler geçirgenliğin  arttığını gösteren  bir bulgudur. Işık mikroskopu ile saptanabilen erken bulgular ise bazal hücre hiperplazisi, papillalarda uzama ve hafif eozinofil infiltrasyonudur. Özofajitin şiddeti arttıkça inflamasyonun diğer bulguları olan ödem, polimorf nükleer ve eozinofil hücre infiltrasyonu, vasküler konjesyon, ekstravazasyon,  epitel nekrozu, epitel kaybı  ve ülserasyonlar görülmeye başlar. Eozinofilik hücre infiltrasyonunun belirgin olması (>20 eozinofil/bir büyük büyütme alanı) GÖRH ile aynı semptomları verebilen bir hastalık olan eozinofilik özofajiti düşündürmelidir. Kronik vakalarda ise mononükleer  hücre infiltrasyonu (makrofajlar), fibroblast proliferasyonu dikkati çeken  histolojik bulgulardır.
 
KLİNİK
      
Tipik GÖR hastalarının büyük bir çoğunluğunda hastalığa ait semptomlar  uzun süreden beri var olup genellikle aralıklı bir seyir izler. GÖRH nın klasik semptomları  ‘heartburn’ veye ‘pirozis’ (pyrosis) olarak adlandırılan   ve sternum arkasında duyulan yanma hissi ve daha seyrek olarak görülebilen regürjitasyondur.  Pyrozis genellikle yemek sonrası dönemlerde ve öne eğilmekle veya sırtüstü yatma ile  artar ve antasit alımı ile geçici olarak şiddetini kaybeder. Yemek sonrasında alınan gıdaların mide asidini nötralize etmesi nedeniyle intragastrik pH yükseldiği halde heartburn sıklığının artması düşündürücüdür. Yapılan çalışmalarda yemek sonrasında korpus ve antrumda intragastrik pH yükseldiği halde kardiada bir müddet daha pH nın düşük kaldığı görülmüş (kardiadaki asit cebi)  ve postprandial dönemdeki heartburn artışından bu asit cebindeki asit mide içeriğinin reflüsü sorumlu tutulmuştur. Stresli dönemlerde artabilir. Regürjitasyon postüral karakter gösterebilir. Akalazya veya mekanik obstrüksiyonda görülenin  aksine GÖRH da regürjite olan materyal sindirilmiş gıdalar ve mide asidinden oluşan acı-ekşi tattaki mide muhtevasıdır. Bazı hastalar pyrozisle birlikte  ağızlarının tuzlu ve berrak bir sekresyonla dolduğundan şikayetçi olabilirler. ‘Waterbrash’ olarak adlandırılan bu durumun  özofagusa asit reflüsü sırasında refleks olarak tükrük sekresyonunun artmasından kaynaklandığı kabul edilmektedir. Ağrılı yutma (odinofaji) şiddetli özofajiti olan hastalarda görülebilirse de infeksiyöz özofajitlerde ve ilaçlara bağlı özofajitte daha sık rastlanan bir bulgudur. Yutma zorluğu (Disfaji) GÖRH da seyrek görülen bir bulgudur. Bazen özefagusun motor fonksiyon bozuklukları GÖRH na eşlik edebilir veya GÖR özefagusda spazm vb. motor fonksiyon bozuklukları oluşturabilir. Bu tür hastalarda disfaji hastalığın ilk dönemlerinden itibaren  reflüye eşlik eden bir semptom olabilir. Ancak, uzun süreden beri reflü şikayetleri olan bir hastanın disfajiden şikayetçi olmaya başlaması peptik striktür veya özefagus kanserini akla getirmelidir. Kanama seyrek olarak GÖRH nın ilk bulgusu olabilirse de daha ziyade kronik gizli kan kaybı şeklindedir ve demir eksikliği anemisine yol açabilir.

  0216 4505371
http://www.drahmetdobrucali.com